Исследователи Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова нашли способ преодолеть блокировку программируемой клеточной гибели (апоптоза) в злокачественных клетках, что открывает новые перспективы для повышения эффективности онкотерапии. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (РНФ), а ее значимые итоги готовятся к публикации в ведущем мировом издании. Особое признание получила иллюстрация исследования, выбранная для обложки журнала.
Молекулярные аспекты сопротивления раковых клеток
Ключевая цель в борьбе с онкологией – запуск апоптоза опухолевых клеток под действием лекарств или иных средств. Однако злокачественные клетки часто приобретают устойчивость. Серьезную роль в этом сопротивлении играет чрезмерная активность протеинов семейства Bcl-2, подавляющих запрограммированную гибель. Особенно важен белок Mcl-1, помогающий опухоли выживать в стрессовых ситуациях и ставший, как следствие, перспективной мишенью для лекарственной терапии.
Новаторские решения от исследователей МГУ
«Молодые ученые нашей лаборатории – Вячеслав Сеничкин, Алена Стрелецкая и Гелина Копеина – провели всесторонний анализ методов нейтрализации опасного белка Mcl-1, – поясняет руководитель лаборатории исследования механизмов апоптоза, профессор Борис Животовский. – Особое внимание уделено BH3-миметикам – соединениям, селективно связывающим и инактивирующим Mcl-1. Мы также детально изучили внеапоптотические функции белка и спрогнозировали возможные побочные явления при его блокировке в здоровых тканях».
Глубокое изучение взаимодействий и разработка теорий
«Используя биоинформатику и структурный анализ, – продолжает профессор Животовский, – нам удалось раскрыть тонкости взаимного влияния Mcl-1 с его природными антагонистами Noxa и Bim, а также с созданным низкомолекулярным ингибитором. Эти находки легли в основу концепции целенаправленной разработки соединений, обеспечивающих избирательное уничтожение Mcl-1 с помощью внутриклеточных протеасом».
Преодоление блокады клеточной смерти
Белки рода Bcl-2, включая Mcl-1, формируют комплексы с проапоптотическими протеинами (Bax и Bak), препятствуя появлению пор в митохондриальной мембране. Это создает непреодолимый барьер на ранних этапах гибели: блокируется выход цитохрома с, который обязан запустить ферментный (каспазный) каскад, необратимо разрушающий клетку. Для преодоления защиты Mcl-1 и снятия блокады апоптоза учёные разработали хемосоединения, действующие по принципу BH3-only протеинов.
Перспективы клинической реализации
Лаборатория МГУ сейчас сосредоточена на изучении возможностей нейтрализации Mcl-1 в разнообразных раковых культурах. Ученые исследуют механизмы лекарственной устойчивости к подавлению Mcl-1 и пути ее преодоления. Систематизация знаний в публикации станет серьезным подспорьем для усовершенствования методов выключения Mcl-1 в противоопухолевой терапии. Особую актуальность работе придает тот факт, что первые ингибиторы Mcl-1 уже приближаются к этапу клинической реализации.
